Patogenes

Mer fördjupat om hur skador kan tänkas uppkomma vid (obehandlad) PKU

 

Det finns idag inga tvärsäkra hypotester kring patogenesen (dvs mekanismen/erna bakom sjukdomsuppkomsten) vid obehandlad PKU. Hur kommer det sig att en defekt i ett enzym som bara finns i lever och njurar huvudsakligen ger neurologiska skador i centrala nervsystemet (CNS, dvs hjärna, hjärnstam och ryggmärg)? Hur uppkommer dessa skador? I en helt nypublicerad översiktsartikel av Kölker et al 2008, presenteras de senaste rönen kring detta, och kan förkortat refereras som följer:

 

  • Den "Stora neutrala aminosyro (LNAA) hypotesen" där man pekar på att förhöjda fenylalaninnivåer i plasma försämrar LNAA-transporten via "system L" Detta leder till konkurrens i transporten över blodhjärnbarriären och minskade halter av LNAA i CNS vilket i sin tur leder till minskad proteinsyntes samt minskad produktion av serotonin, katekolaminer, histamin, carnosin och S-adenosylmetionin. Ger man LNAA (sk Prekunil och nyare Neophe, se Behandling) så minskar halterna av fenylalanin i hjärnan pga av att LNAA tränger undan fenylalaninet och hindrar det från att tas upp i CNS. Höga halter av fenylalanin i sig menas också ge direkta effekter, bl a genom att konkurrera med glycin vid det glycinbindande sitet på NMDA-receptorer och med glutamat vid det glutamatbindande sitet på AMPA-receptorer. Eftersom glutamatsystemen är vitala för en normal hjärnutveckling menar man att denna direkta effekt, åtminstone till en del, kan förklara den försämrade CNS-utmognaden vid obehandlad PKU. Fenylalanin har också påvisats kunna påverka myelinisering i hjärnan.

 

  • Vissa studier har visat att hjärnans energimetabolism är förändrad vid PKU med en försämrad glukosmetabolism och hämning av pyruvatkinas. Det är dock osäkert om detta är en primär effekt eller en sekundär effekt till påverkan på glutamatsystemet.

 

  • Med MR-spektroskopi har man visat skillnader mellan normala och individer med PKU vad gäller influx av fenylalanin till hjärnan efter en oral dos. Dessutom finns det skäl att misstänka någon form av påverkan och potentiellt skyddande katalytisk variant som verkar på aminosyretransporten över blodhjärnbarriären och skyddar hjärnan från höga fenylalaninhalter.

 

Man har redan tidigare konstaterat (se bl a Thompson et al 1993) att man med MR kan se abnormiteter i hjärnans vita substans och kopplat detta till defekter i myelinisering. Thompson visade 1993 i en studie på drygt 30 personer att höga fenylalaninhalter hos obehandlade med PKU och dietbehandlade som slutat sin dietbehandling med MR kunde påvisas ha abnormiteter i vitsubstansen. Ju högre halter och ju längre tid höga fenylalaninnivåer förelegat ju mer abnormiteter i den vita substansen kunde ses. Detta är en bidragande orsak till att man idag förordar att behandlingen av PKU ska fortsätta livet ut, se vidare Behandling. Det har också visats att man kan minska påverkan på vitsubstansen om man sänker nivåerna av fenylalanin, dvs det finns ett inslag av reversibilitet i denna påverkan.

PKU - fenylketonuri

pekou.se

pekou.se © 2008-2015

 

Sidan uppdaterad 2015-02-11